Salute
My SIU
SIU LIVE
Fondazione SIU Urologia Onlus
SIU JOURNAL CLUB
 |
| JOURNAL CLUB |
Un recente commentary di Nature Reviews Urology mette a fuoco un paradosso del carcinoma uroteliale: la terapia anti-HER2 avanza a velocità senza precedenti, ma manca ancora una definizione condivisa di cosa significhi "HER2-positivo" in questa malattia. Il contesto è quello di un successo ormai acquisito. Il trial di fase III RC48-C016 ha consacrato disitamab vedotin più toripalimab come nuovo pilastro nel metastatico HER2-expressing, con miglioramento di sopravvivenza libera da progressione (13,1 contro 6,5 mesi) e globale (31,5 contro 16,9 mesi) rispetto al platino. Il valore del pezzo sta però altrove: nel documentare lo scollamento crescente tra efficacia clinica e precisione diagnostica, mentre le strategie HER2-directed migrano verso le fasi precoci e perioperatorie.
Il perno critico riguarda la definizione stessa di biomarcatore. I tassi di positività HER2 riportati nell'uroteliale oscillano dal 4% a oltre l'80%, una dispersione che eccede la plausibilità biologica e tradisce un'inconsistenza metodologica più che una reale eterogeneità tumorale. La radice è l'adozione di criteri interpretativi mutuati da altri istotipi e trasposti a un tumore caratterizzato da colorazione membranosa discontinua e da campioni eterogenei, per i quali le linee guida non chiariscono se applicare soglie identiche o criteri specifici. Vi si aggiunge un'instabilità spaziale e temporale del marcatore, con discordanza tra primitivo e sedi metastatiche fino al 55% dei pazienti ed espressione che si rimodella sotto la pressione dei trattamenti. La conseguenza è misclassificazione sistematica dei pazienti, con ricadute dirette sull'eleggibilità ai trial e sull'accesso alle terapie.
Per l'urologo il messaggio è che HER2 nell'uroteliale andrebbe concettualizzato come un continuum biologico più che come marcatore binario, con la necessità di un framework specifico per la malattia. In questa direzione si colloca l'interesse crescente per la biopsia liquida: dati preliminari del programma HERALD suggeriscono che la clearance del ctDNA ERBB2-amplificato correli con la risposta agli anticorpi farmaco-coniugati, offrendo un monitoraggio dinamico là dove l'immunoistochimica statica resta un surrogato imperfetto. Allineare lo slancio terapeutico degli ADC anti-HER2 alla chiarezza diagnostica è oggi una priorità: non per rallentare il progresso, ma per ancorarlo alla biologia del tumore.
Visualizza qui il commento a cura del Comitato Editoriale SIU.
Cosa fare quando un paziente con un solo testicolo — già operato in precedenza per tumore del testicolo — sviluppa un nuovo nodulo nel testicolo rimanente? È una situazione rara ma ad alto rischio, dove la scelta tra orchidectomia radicale (con ipogonadismo permanente) e testis-sparing surgery (TSS) può cambiare radicalmente la qualità di vita del paziente.
Nazzani, Nicolai e colleghi dell'Istituto Nazionale dei Tumori di Milano presentano su Minerva Urology and Nephrology la più grande casistica consecutiva disponibile in letteratura su questo specifico scenario: 81 pazienti monorchidi esplorati chirurgicamente tra il 2008 e il 2024. Il dato principale è inequivocabile: il 91% di questi pazienti aveva un tumore germinale (GCT) alla patologia definitiva, una proporzione ben superiore rispetto alla popolazione con entrambi i testicoli. Le sezioni al congelatore (frozen sections) si sono rivelate estremamente accurate, con sensibilità del 98.2% e specificità del 100%, confermando la loro affidabilità anche in questa popolazione selezionata.
La TSS è stata eseguita in soli 13 pazienti (16%), di cui 7 con GCT seminomatoso: nessuno di questi ha avuto recidiva oncologica al follow-up mediano di 69 mesi. Tuttavia, il 57% dei pazienti con TSS per GCT ha perso la funzione endocrina entro un anno, prevalentemente per la radioterapia adiuvante necessaria per GCNIS nel parenchima circostante. L'unico predittore indipendente di GCT è risultato l'età giovane — non la dimensione né il numero delle lesioni.
Visualizza qui il commento a cura del Comitato Editoriale SIU.
Rischio accettabile, gestione condivisa: la tossicità dopo radioterapia
Effects of Radiotherapy in Normal Tissue.
Deborah E Citrin, Robert D Timmerman
N Engl J Med. 2026 Mar 5;394(10):996-1009. doi: 10.1056/NEJMra2506017.
A Multidisciplinary Approach to Prevention and Treatment of Late
Genitourinary Adverse Events After Radiotherapy for Prostate Cancer
Amar U Kishan, Giulio Francolini, Declan G Murphy, Renu S Eapen , Paul Sargos, Giulia Marvaso, Piet Ost, Neha Vapiwala
Eur Urol. 2026 Jun 6:S0302-2838(26)02170-6. doi: 10.1016/j.eururo.2026.05.008.
A distanza di pochi mesi, il New England Journal of Medicine e European Urology hanno pubblicato due contributi che convergono su un’osservazione clinica da tempo oggetto di confronto tra urologia e radioterapia oncologica: la radioterapia produce un danno tissutale misurabile, in una minoranza di casi severo, e la letteratura radioterapica ne fornisce ora una descrizione sistematica ed esplicita.
L’editoriale di Kishan et al. formalizza un dibattito di lunga data tra le due discipline - la percezione, in ambito urologico, di una sottostima della tossicità genitourinaria tardiva da parte della radioterapia oncologica, e la posizione speculare secondo cui gli urologi ne sovrastimerebbero l’incidenza - riconoscendo che entrambe le posizioni contengono elementi di fondatezza.
La review di Citrin e Timmerman, pubblicata sul NEJM, include una figura dedicata alla classificazione delle sequele genitourinarie tardive e ai relativi trattamenti, spesso invasivi: irrigazione vescicale, trattamento laser, camera iperbarica e, nei casi refrattari, derivazione urinaria.
Va tuttavia precisata una distinzione: il fenomeno generale del danno tardivo (fibrosi, lesione vascolare) è descritto dalla radiobiologia classica, come testimoniano i riferimenti bibliografici della stessa review NEJM ai lavori di Rubin e Casarett (1968) e di Withers (1988). Su questo impianto classico, tuttavia, la review documenta un'evoluzione nella comprensione dei meccanismi molecolari: il ruolo della senescenza cellulare e del fenotipo secretorio senescenza-associato, l'interazione tra cellule senescenti e macrofagi nel mantenimento dell'infiammazione cronica. La novità, quindi, non si limita al piano comunicativo: si tratta di un avanzamento reale nella conoscenza dei meccanismi biologici sottostanti, che però non ha finora modificato le stime epidemiologiche di incidenza riportate nei due lavori.
Il punto di maggiore interesse analitico non risiede quindi nel riconoscimento del danno in sé, ma nella discrepanza tra tale riconoscimento e i dati quantitativi riportati. L’editoriale di Kishan indica un’incidenza di eventi avversi genitourinari severi inferiore all’8% a 10 anni nei trial randomizzati a lungo termine, e un’incontinenza urinaria post-radioterapia inferiore al 5% a lungo termine: valori sostanzialmente in linea con le stime storiche della letteratura radioterapica. Gli stessi autori riconoscono che la perdita al follow-up e i fattori confondenti comportano una probabile sottostima dell’incidenza reale, citando a tale proposito il registro italiano IRRADIaTE come fonte di dati real-world. Il problema metodologico resta quindi aperto: il riconoscimento del danno è presente a livello narrativo, ma l’infrastruttura necessaria a quantificarlo in modo sistematico, registri prospettici, monitoraggio real-world strutturato, rimane un’iniziativa isolata, citata come esempio, piuttosto che un requisito standard.
Un aspetto rilevante per la prospettiva urologica riguarda la sezione conclusiva della review NEJM, che richiama il concetto di rischio accettabile e calculated useful trauma, descritto in un lavoro del 2024 firmato anche da Timmerman, coautore della review qui discussa. Il concetto propone una ridefinizione della soglia di rischio accettabile, ipotizzando che la tolleranza deliberata di un danno tissutale definito come prevenibile o riparabile possa essere giustificata da un incremento dell'efficacia oncologica. È significativo, tuttavia, che gli stessi autori non lo trattino come una posizione consolidata: nella medesima conclusione precisano che i radioterapisti continuano a privilegiare l'evitamento del danno nel suo complesso, una scelta che consente alla radioterapia di mantenere la propria reputazione di trattamento sicuro ed efficace per un'ampia gamma di condizioni maligne. Il concetto resta dunque, nelle parole stesse degli autori, un'ipotesi emergente discussa all'interno della disciplina, non ancora tradotta in pratica clinica condivisa.
Per l’urologia, che gestisce clinicamente gli esiti di tale danno, restano da definire i criteri con cui tale soglia viene stabilita. Tali aspetti devono quindi configurarsi come un ambito naturale di gestione multidisciplinare condivisa tra radioterapia oncologica e urologia, sia nella definizione della soglia di rischio accettabile sia nel follow-up a distanza degli esiti.
Tale asimmetria trova riscontro nei dati citati nell’editoriale di Eur Urol: la metanalisi di Ghaffar et al. sugli sling uretrali in pazienti precedentemente irradiati documenta tassi di successo inferiori e tassi di infezione ed espianto superiori rispetto alla popolazione non irradiata. Il danno da radioterapia non genera quindi solamente una tossicità gestibile con gli strumenti standard dell’urologia, ma riduce specificamente l’efficacia di tali strumenti. Un modello multidisciplinare coerente con quanto proposto in entrambi i lavori richiederebbe il coinvolgimento dell’urologo nella fase di ottimizzazione pretrattamento, nella stima del rischio e non solamente nella gestione delle complicanze a posteriori.
Sul piano della prevenzione, l'editoriale di Kishan descrive una strategia articolata su selezione del paziente, valutazione di comorbidità e funzione urinaria basale, e ottimizzazione pre-trattamento (gestione di anticoagulanti e antiaggreganti, eventuali procedure di debulking) affiancata da approcci tecnici quali la riduzione aggressiva dei margini, la radioterapia adattiva e il dose-painting per il risparmio dell'uretra, oltre alla ricerca su biomarcatori specifici per frazionamento, con una validazione prospettica in corso per la stereotassi (NCT04624256). La review di Citrin e Timmerman descrive, in parallelo, l'evoluzione tecnologica che ha reso possibili queste strategie: l'integrazione di risonanza magnetica e di tecniche di imaging funzionale, come la PET, ha rafforzato l'affidabilità della delineazione del volume tumorale, permettendo una riduzione dei volumi di tessuto clinicamente non coinvolto trattato elettivamente, senza comprometterne l'efficacia oncologica per molti tipi di tumore. A questo si aggiungono modelli di personalizzazione della dose basati sul profilo trascrizionale, come il GARD, approcci sperimentali come il PULSAR, e meccanismi biologici — quali prevenzione della senescenza cellulare e la clearance delle cellule già senescenti — che in modelli animali hanno mostrato di poter mitigare il danno tissutale tardivo.
Resta tuttavia un nodo che lo stesso editoriale di Kishan individua come limite principale al progresso del settore: la scarsità di linee guida basate sull'evidenza per la gestione della tossicità post-radioterapica, che si traduce in una standardizzazione ancora insufficiente della pratica clinica. Gli autori indicano nello sviluppo di linee guida specifiche e di protocolli condivisi e centralizzati, che integrino competenze ampie, dai radioterapisti agli urologi, dai chirurghi ricostruttivi ai fisioterapisti del pavimento pelvico, e che sanciscano una gestione multidisciplinare dedicata, un'iniziativa chiave per garantire un'assistenza di qualità elevata.
È in questo spazio, più che nella rivendicazione di un riconoscimento tardivo, che si individua il contributo più concreto che la prospettiva urologica può offrire alla pratica clinica condivisa.
Visualizza qui il commento a cura del Comitato Editoriale SIU.
Negli ultimi due decenni l’urologia è stata protagonista di una profonda evoluzione verso la chirurgia mininvasiva. L’introduzione della laparoscopia e, successivamente, della chirurgia robotica ha consentito di ridurre il trauma chirurgico, accelerare il recupero postoperatorio e minimizzare l’impatto degli accessi addominali.
Tuttavia, nonostante la grande diffusione della chirurgia robotica in urologia, l’ernia incisionale, soprattutto nei casi in cui si rendono ancora necessari accessi chirurgici estesi, continua a rappresentare una delle complicanze tardive più frequenti della chirurgia addominale.
È in questo contesto che si inserisce il recente aggiornamento del trial STITCH, pubblicato su JAMA Surgery, che presenta i risultati di un follow-up fino a 13 anni di uno dei più importanti studi randomizzati dedicati alla chiusura della laparotomia mediana.
Lo studio ha arruolato 559 pazienti sottoposti a laparotomia elettiva in dieci centri olandesi di chirurgia generale e ginecologica. I pazienti sono stati randomizzati a una tecnica di chiusura fasciale “small bites”, caratterizzata da passaggi di sutura effettuati a circa 5 mm dal margine fasciale e distanziati di 5 mm tra loro, oppure alla tecnica tradizionale “large bites”, con passaggi a circa 10 mm dal margine e intervalli di 10 mm. Sebbene la differenza possa apparire minima dal punto di vista tecnico, l’ipotesi degli autori era che una distribuzione più omogenea delle tensioni lungo la linea di sutura potesse tradursi in una migliore guarigione della parete addominale nel lungo termine.
I risultati confermano in maniera convincente questa ipotesi. Dopo tredici anni di follow-up, l’incidenza cumulativa di ernia incisionale è risultata pari al 34% nel gruppo small bites rispetto al 49% nel gruppo large bites, con una riduzione relativa del rischio di circa il 40%. Ancora più interessante è il dato relativo alle ernie clinicamente più rilevanti: considerando i difetti superiori a 20 mm, l’incidenza si riduceva dal 34% al 17%, sostanzialmente dimezzandosi nei pazienti sottoposti a chiusura small bites.
Lo studio offre anche alcuni spunti meno immediati ma forse ancora più interessanti per il chirurgo. Le curve di incidenza mostrano infatti come la differenza tra le due tecniche emerga prevalentemente nei primi due anni dopo l’intervento. Successivamente, le curve tendono a decorre in modo quasi parallelo. Questo suggerisce che la tecnica di chiusura eserciti il proprio effetto soprattutto durante la fase iniziale di guarigione fasciale, quando il tessuto è ancora impegnato nei processi di deposizione e rimodellamento del collagene. Una migliore distribuzione delle forze meccaniche durante questo periodo critico sembra generare un vantaggio strutturale che viene poi mantenuto nel corso degli anni.
Altrettanto interessante è l’osservazione relativa alla storia naturale delle ernie incisionali. Lo studio conferma che il problema non si esaurisce nel primo anno postoperatorio. Al contrario, nuove ernie continuano a comparire nel tempo e quelle già presenti tendono progressivamente ad aumentare di dimensioni. In questo senso, i risultati del follow-up a lungo termine consentono di apprezzare un aspetto che studi con osservazione limitata a uno o due anni non riescono a cogliere pienamente.
Non solo: le ernie sviluppatesi dopo chiusura small bites risultavano significativamente più piccole sia al momento della diagnosi sia al follow-up finale. Inoltre, la loro progressione dimensionale nel tempo appariva meno marcata rispetto a quanto osservato nel gruppo large bites. Questo dato ha una rilevanza clinica concreta, poiché è noto come le ernie di maggiori dimensioni siano associate più frequentemente a sintomi, limitazioni funzionali, peggioramento della qualità di vita e necessità di procedure riparative.
Ma quale può essere il significato di questi risultati per l’urologo moderno?
A prima vista si potrebbe pensare che si tratti di un argomento distante dalla pratica quotidiana di una disciplina ormai fortemente orientata verso la chirurgia robotica. In realtà il messaggio dello studio appare estremamente attuale. Oggi l’obiettivo della chirurgia mininvasiva non è semplicemente ridurre il numero di incisioni o la loro lunghezza, ma preservare il più possibile l’integrità anatomica della parete addominale e favorire un recupero funzionale rapido e completo.
Questo principio è evidente nell’evoluzione degli accessi robotici contemporanei. Le piattaforme single-port, ad esempio, non rappresentano soltanto una riduzione numerica degli accessi, ma riflettono una filosofia chirurgica orientata al rispetto dei piani anatomici e alla limitazione della dissezione muscolare. Analogamente, nella chirurgia robotica multiport, una crescente attenzione viene rivolta alla scelta delle vie di estrazione del pezzo operatorio.
Quando possibile, infatti, l’estrazione viene effettuata attraverso incisioni come la Pfannenstiel o la Gibson, che consentono di sfruttare piani anatomici favorevoli, limitando la sezione delle strutture muscolari e preservando maggiormente l’integrità funzionale della parete addominale. L’obiettivo non è soltanto ottenere un miglior risultato estetico, ma ridurre il dolore postoperatorio, favorire il recupero funzionale e limitare le complicanze di parete nel lungo termine.
Tuttavia, non tutti i pazienti possono beneficiare di queste strategie. Nefrectomie radicali per tumori di grandi dimensioni, nefroureterectomie complesse, cistectomie radicali, chirurgia di salvataggio, interventi ricostruttivi maggiori o conversioni intraoperatorie possono ancora richiedere incisioni mediane o comunque accessi addominali di dimensioni significative. In questi casi, proprio perché l’accesso rappresenta una componente di invasività dell’intervento, la qualità della sua chiusura assume un’importanza ancora maggiore.
Dal punto di vista biomeccanico, il razionale della tecnica small bites appare particolarmente convincente. La linea alba è una struttura relativamente poco vascolarizzata e soggetta a importanti forze di trazione durante tutto il periodo di guarigione. Passaggi fasciali troppo ampi tendono a concentrare le tensioni su un numero limitato di punti di ancoraggio, favorendo fenomeni di ischemia locale, micro-lacerazioni e progressiva separazione dei margini fasciali. Al contrario, una distribuzione più omogenea della tensione attraverso numerosi piccoli passaggi consente di accompagnare in modo più fisiologico il processo di guarigione e di ridurre il rischio di cedimento della parete.
Il principale insegnamento dello STITCH trial è forse proprio questo: la prevenzione dell’ernia incisionale non inizia durante il follow-up e non inizia quando compare il difetto di parete. Inizia in sala operatoria, nel momento in cui il chirurgo esegue la chiusura fasciale.
In un’epoca in cui la chirurgia urologica investe enormi risorse per ridurre l’impatto degli accessi, migliorare il recupero postoperatorio e preservare la funzione della parete addominale, questo studio ci ricorda che esistono ancora situazioni nelle quali una grande incisione rimane necessaria. Quando ciò accade, il modo in cui quella incisione viene suturata non rappresenta un semplice dettaglio tecnico, ma una componente essenziale del risultato chirurgico complessivo.
I dati disponibili dimostrano che una modifica apparentemente semplice della tecnica di sutura può tradursi in una riduzione sostanziale del rischio di ernia incisionale, nella comparsa di difetti meno estesi e in una migliore preservazione dell’integrità della parete addominale per oltre un decennio.
Visualizza qui il commento a cura del Comitato Editoriale SIU.
Outcomes of Intermediate Risk Non–Muscle-Invasive Bladder Cancer Receiving Adjuvant Treatment: A Pooled Analysis of Four Randomized Controlled Trials
Da European Urology Oncology 2026 una pooled analysis su 578 pazienti da quattro RCT con risultati potenzialmente "practice-changing"
In una pooled analysis di dati individuali pubblicata su European Urology Oncology, Tan WS, Kamat AM, Lewis R, Porta N e colleghi presentano i dati contemporanei più robusti disponibili sul carcinoma vescicale non muscolo-invasivo a rischio intermedio (IR-NMIBC). Lo studio integra quattro RCT multicentrici condotti nel Regno Unito (HIVEC-II, PHOTO, BOXIT, CALIBER) su una popolazione di 578 pazienti omogeneamente trattati con MMC adiuvante secondo protocollo NICE. Si tratta di un contributo di particolare rilievo per la comunità urologica, poiché mette sistematicamente in discussione i nomogrammi EORTC e CUETO sviluppati su casistiche degli anni '80–'90 e ancora largamente utilizzati nella pratica clinica.
I risultati sfidano alcune delle assunzioni più consolidate: la progressione di grado o stadio si attesta al 5%, ben al di sotto del 3–17% stimato dall'EORTC; la recurrence-free rate raggiunge un plateau tra 36 e 60 mesi (+2%), rendendo i 36 mesi il time point clinicamente rilevante nei trial sull'IR-NMIBC; la sorveglianza cistoscopica può essere ridotta o interrotta in sicurezza dopo 60 mesi. Tra i predittori indipendenti di recidiva, l'analisi multivariata di Cox identifica la storia di recidiva (HR 1.75), la multifocalità (HR 1.49) e il grado G2 (HR 1.57) — ma non la dimensione tumorale ≥3 cm, variabile inclusa in tutti i classificatori vigenti e qui priva di valore predittivo indipendente.
Visualizza qui il commento a cura del Comitato Editoriale SIU
International Society of Urological Pathology (ISUP) Multidisciplinary Consensus Conference on Premalignant and Precursor Lesions of the Genitourinary Organs
Volume 50, Number 6, June 2026
Liang Cheng, MD, MSc and Glen Kristiansen, Am J Surg Pathol
I recenti progressi nella diagnostica molecolare, nell’imaging e nelle strategie di diagnosi precoce hanno modificato profondamente i paradigmi tradizionali, rendendo necessaria una rivalutazione di nomenclatura, criteri diagnostici e standard di refertazione. Di conseguenza, le lesioni precursori non sono più considerate soltanto un concetto teorico-patologico, ma entità con implicazioni diagnostiche, prognostiche e terapeutiche dirette.
In questo contesto, la International Society of Urological Pathology ha organizzato il 12 settembre 2024 a Firenze una Consensus Conference multidisciplinare dedicata alle lesioni precursori dei tumori genitourinari.
Gli obiettivi principali erano:
- Definire le lesioni precursori consolidate e quelle ancora potenziali nei vari organi genitourinari;
- Aggiornare classificazioni e terminologia;
- Fornire raccomandazioni pratiche per la refertazione patologica;
- Chiarire il ruolo di immunoistochimica e test molecolari;
- Sintetizzare le evidenze disponibili per orientare le future linee guida cliniche.
Sono stati costituiti cinque gruppi di lavoro dedicati a:
- Prostata;
- Vescica urinaria;
- Rene;
- Testicolo;
- Pene.
Ogni gruppo ha effettuato revisioni sistematiche della letteratura e discussioni strutturate con votazioni pre-congressuali e congressuali. I documenti conclusivi sono stati pubblicati su The American Journal of Surgical Pathology e riflettono sia aree di forte consenso sia ambiti in cui le evidenze risultano ancora incomplete, evidenziando l’eterogeneità biologica delle lesioni precursori nei diversi organi genitourinari.
Sintesi – Lesioni precursori del carcinoma prostatico
Il Working Group 1 ha rivalutato il ruolo clinico delle principali lesioni precursori del carcinoma prostatico nell’era della risonanza multiparametrica, delle biopsie mirate e della classificazione molecolare.
L’HGPIN (PIN di alto grado), pur rappresentando la lesione precursore meglio caratterizzata dal punto di vista biologico, ha oggi un valore clinico ridimensionato: il rischio di riscontro di carcinoma dopo HGPIN isolato è simile a quello osservato dopo biopsie benigne. Per questo motivo:
- Il PIN di basso grado non deve essere refertato;
- L’HGPIN deve essere segnalato solo selettivamente, soprattutto se multifocale e isolato;
- Non va riportato se associato a carcinoma invasivo o ad ASAP.
Al contrario, l’IDC-P (carcinoma intraduttale della prostata) è stato riconosciuto come una lesione di grande rilevanza clinica, fortemente associata a tumori aggressivi, alterazioni molecolari sfavorevoli e prognosi peggiore. La sua presenza alla biopsia può influenzare direttamente le decisioni terapeutiche, spesso controindicando la sorveglianza attiva.
L’AIP (proliferazione intraduttale atipica) è stata definita come una lesione intermedia tra HGPIN e IDC-P. Il gruppo ha raccomandato di riclassificare il cosiddetto “HGPIN cribiforme” come AIP. Questa lesione deve essere riportata con un commento esplicativo, poiché associata a possibile malattia ad alto grado non campionata.
Infine, AAH/adenosi e PIA sono considerate lesioni di scarso impatto clinico: le evidenze attuali non supportano un loro ruolo definito come precursori clinicamente utili, pertanto la loro refertazione routinaria non è raccomandata
Lesioni precursori della vescica urinaria
Il Working Group 2 ha analizzato le lesioni precursori della vescica urinaria, evidenziando le difficoltà ancora presenti nella classificazione patologica e nella riproducibilità diagnostica, soprattutto a causa delle differenze terminologiche tra le varie classificazioni WHO.
Sono state considerate lesioni:
- Piatte;
- Papillari;
- Squamose;
- Ghiandolari.
Uno dei principali risultati del consenso è stata la conferma della displasia uroteliale come entità diagnostica distinta e valida. Questo termine dovrebbe essere utilizzato quando le alterazioni citologiche e architetturali superano quelle reattive, ma non raggiungono i criteri del carcinoma in situ (CIS).
Il CIS rimane la principale lesione precursore piatta della vescica, con chiara rilevanza clinica e terapeutica. La diagnosi deve basarsi principalmente sulla morfologia, mentre immunoistochimica con CK20 e p53 può supportare i casi più difficili.
Per le lesioni papillari, il gruppo ha sostenuto l’utilizzo del termine “iperplasia uroteliale papillare” per le proliferazioni papillari iniziali prive di veri assi fibrovascolari o atipie citologiche. Studi molecolari hanno mostrato alterazioni condivise con il carcinoma papillare (come mutazioni del promotore TERT e perdita del cromosoma 9), suggerendo che questa lesione rappresenti un vero precursore biologico e non soltanto un processo reattivo.
Al contrario, il papilloma uroteliale è stato considerato una lesione benigna, senza significato di precursore neoplastico.
Per quanto riguarda le lesioni squamose:
- La metaplasia squamosa cheratinizzante è stata riconosciuta come lesione preneoplastica;
- La displasia squamosa deve essere riportata e graduata;
- La metaplasia squamosa non cheratinizzante, soprattutto nel trigono femminile, è stata confermata come benigna.
Le lesioni ghiandolari rimangono invece un’area di incertezza. Sebbene la cistite ghiandolare e la metaplasia intestinale siano generalmente considerate reattive e benigne, la metaplasia intestinale con displasia è stata riconosciuta come potenzialmente preneoplastica e deve essere esplicitamente riportata nel referto.
Lesioni precursori del rene
Il Working Group 3 ha evidenziato come il rene rappresenti probabilmente l’organo genitourinario più complesso nella definizione delle lesioni precursori. A differenza di molti altri tumori epiteliali, i carcinomi renali spesso non presentano lesioni precursori morfologicamente riconoscibili associate al tumore invasivo.
L’adenoma papillare rimane l’unica lesione precursore renale ben consolidata. Il gruppo ha confermato i criteri WHO già esistenti, inclusi limiti dimensionali e citologici, sottolineando la continuità biologica con il carcinoma papillare renale, supportata da alterazioni cromosomiche condivise (guadagni dei cromosomi 7 e 17).
Per il carcinoma renale a cellule chiare sporadico, invece, non è stata identificata alcuna lesione precursore morfologica definita. Sebbene la malattia di Von Hippel-Lindau rappresenti un modello importante, caratterizzato da multiple proliferazioni microscopiche di cellule chiare, lesioni analoghe non sono state dimostrate nei tumori sporadici. Questo suggerisce una biologia peculiare della carcinogenesi renale, diversa da quella osservata in altri organi.
Nelle forme ereditarie, il gruppo ha raccomandato una terminologia pragmatica, utilizzando termini descrittivi come:
- “Tumorlet”;
- “Microtumore”;
- “Tumore incipiente”.
per riconoscere il continuum biologico e morfologico di queste lesioni.
Sono state inoltre discusse le proliferazioni epiteliali associate a cisti renali:
- Nella malattia cistica acquisita del rene (ACKD), tufting e stratificazione epiteliale possono rappresentare alterazioni neoplastiche precoci; il termine preferito è “cisti con proliferazione epiteliale”, riservando la diagnosi di tumore alle lesioni con crescita solida;
- Nella malattia policistica autosomica dominante (ADPKD), è stato raccomandato il termine “iperplasia papillare renale”, pur riconoscendo l’incertezza sul reale significato precursore.
Infine, le evidenze attuali non supportano in modo sufficiente l’esistenza della “displasia tubulare renale” come vera lesione precursore, per cui il suo utilizzo routinario non è raccomandato. Analogamente, la cosiddetta “cisti renale atipica” rimane un’entità poco definita per mancanza di criteri diagnostici chiari e dati clinici solidi.
Lesioni precursori del testicolo
I tumori germinali del testicolo rappresentano uno dei modelli più chiari di progressione da lesione precursore a tumore invasivo. Per questo motivo, il Working Group 4 si è concentrato soprattutto sull’armonizzazione della pratica diagnostica più che sulla ridefinizione biologica delle lesioni precursori.
L’attenzione principale è stata rivolta alla neoplasia germinale in situ (GCNIS), considerata con consenso quasi unanime la lesione precursore definitiva dei tumori germinali postpuberali (tipo II). Il termine GCNIS dovrebbe essere utilizzato in modo esclusivo e riportato nel referto, soprattutto quando associato a tumori germinali invasivi, per confermare il pathway patogenetico.
Per la diagnosi immunoistochimica, OCT3/4 è stato indicato come marker preferenziale, mentre pannelli immunoistochimici estesi non sono generalmente necessari. Non è stato invece raggiunto un consenso sull’obbligatorietà dell’immunoistochimica in tutti i casi. Analogamente, il test molecolare per l’isocromosoma 12p non è ritenuto necessario nella pratica diagnostica routinaria.
Un altro punto di forte consenso riguarda la terminologia nei seminomi associati a elementi intratubulari non seminomatosi. La definizione preferita è: “seminoma con componente intratubulare non seminomatosa”.
Questa terminologia consente di descrivere accuratamente componenti intratubulari come:
- Carcinoma embrionario;
- Tumore del sacco vitellino;
- Cellule trofoblastiche.
Lesioni precursori del pene
Il Working Group 5 ha affrontato le lesioni precursori del pene, in particolare la neoplasia intraepiteliale peniena (PeIN), concentrandosi su terminologia, classificazione, test ancillari e criteri di refertazione.
Un risultato centrale del consenso è stata la netta distinzione della PeIN in due categorie:
- HPV-associata;
- HPV-indipendente.
Questo schema riflette differenze morfologiche, molecolari e cliniche nei percorsi di carcinogenesi peniena. Nelle forme HPV-associate è supportata la sottotipizzazione morfologica (basaloide, warty e warty-basaloide), mentre per le forme HPV-indipendenti la sottoclassificazione rimane incerta.
Un’importante raccomandazione riguarda la classificazione: si è raggiunto un forte consenso contro il grading della PeIN, considerato poco riproducibile e non correlato in modo affidabile agli outcome clinici. La PeIN deve quindi essere considerata intrinsecamente una lesione di alto grado.
Per gli studi ancillari, la p16 immunoistochimica è stata fortemente raccomandata come test di routine per la determinazione dello stato HPV. Al contrario, la p53 e la genotipizzazione molecolare dell’HPV non sono raccomandate nella pratica routinaria, ma riservate a casi selezionati discordanti.
Infine, è stata sottolineata l’importanza di riportare l’interessamento dei margini chirurgici da PeIN e la presenza di lichen sclerosus associato, entrambi elementi con rilevante impatto clinico.
Visualizza qui un estratto dei punti fondamentali utili per gli urologi.
L’impiego delle nuove terapie ormonali nel setting perioperatorio del paziente con tumori di prostata ad alto rischio aumenta significativamente il controllo di malattia sia locale che a distanza dopo prostatectomia radicale.
Visualizza qui il commento a cura del Comitato Editoriale SIU.
The new england
journal of medicine
Established in 1812 December 18/25, 2025 vol. 393 no. 24
ctDNA-Guided Adjuvant Atezolizumab in Muscle-Invasive Bladder Cancer
T. Powles,1 A.G. Kann,2 D. Castellano,3 M. GrossGoupil,4 H. Nishiyama,5 S. Bracarda,6 J. Bjerggaard Jensen,7 L. Makaroff,8,9 S. Jiang,10 J.H. Ku,11 S.H. Park,12 O. Reig Torras,13 D. Ye,14 M. Maruzzo,15 A. Necchi,16,17 R. MoralesBarrera,18 E.F. Giunta,19 J.L. Lee,20 G. Tortora,21,22 Y. Ürün,23 L. Dolowy,24 D. Erdem,25 A. Pinto,26 F. Grando,27 W. Zou,28 Z.J. Assaf,28 J. Vuky,28 V. Degaonkar,6,28 E.E. Steinberg,28 J. Bellmunt,29 and J.E. Gschwend,30 for the IMvigor011 Investigator
Lo studio IMvigor011 è un trial di fase 3 internazionale, randomizzato e in doppio cieco, che valuta l’efficacia e la sicurezza dell’atezolizumab rispetto al placebo come terapia adiuvante nei pazienti con carcinoma vescicale muscolo-invasivo sottoposti a cistectomia radicale. L’elemento innovativo dello studio è l’utilizzo del DNA tumorale circolante (ctDNA) come biomarcatore per identificare la malattia residua molecolare
Dopo la chirurgia, i pazienti sono stati sottoposti a monitoraggio seriale del ctDNA ogni 6 settimane fino a 9 mesi e test finale ad 1 anno. Solo i pazienti inizialmente radiologicamente liberi da malattia ma diventati ctDNA-positivi durante il follow-up sono stati randomizzati a ricevere atezolizumab o placebo (rapporto 2:1). I pazienti persistentemente ctDNA-negativi non hanno ricevuto trattamento sperimentale e sono stati seguiti nel tempo.
In totale, 761 pazienti sono stati arruolati nella fase di sorveglianza. Di questi, 250 ctDNA-positivi sono stati randomizzati, mentre 357 sono rimasti persistentemente ctDNA-negativi.
I pazienti randomizzati hanno ricevuto atezolizumab o placebo ogni 4 settimane fino a 1 anno o fino a progressione o tossicità.
Il trattamento ha mostrato un beneficio significativo: la sopravvivenza libera da malattia è risultata maggiore con atezolizumab (9,9 vs 4,8 mesi), con una riduzione del rischio di recidiva o morte del 36% (HR 0,64). Anche la sopravvivenza globale è risultata migliorata con atezolizumab (32,8 vs 21,1 mesi; HR circa 0,6–0,9), con risultati coerenti nella maggior parte dei sottogruppi.
Il beneficio era generalmente consistente anche nei pazienti ctDNA-positivi precoci e tardivi, mentre risultava meno evidente in alcuni sottogruppi (es. alterato stato PD-L1 o positività tardiva del ctDNA). Inoltre, il 25% dei pazienti trattati con atezolizumab ha ottenuto clearance del ctDNA, rispetto al 14% nel gruppo placebo; la clearance di livelli elevati di ctDNA è stata osservata solo con atezolizumab.
I pazienti persistentemente ctDNA-negativi hanno avuto una prognosi molto favorevole, con sopravvivenza libera da malattia del 95% a 1 anno e 88% a 2 anni, e solo l’11% ha avuto recidiva o morte durante il follow-up.
Dal punto di vista della sicurezza, il profilo di atezolizumab è risultato coerente con le conoscenze precedenti. Gli eventi avversi di grado 3–4 e gli eventi seri erano più frequenti rispetto al placebo, ma solo una minoranza era direttamente correlata al trattamento. Gli eventi immuno-mediati erano più comuni con atezolizumab (39% vs 12%), con una piccola percentuale di eventi gravi e un raro evento fatale. Le interruzioni del trattamento sono state leggermente più frequenti nel braccio attivo.
Nel complesso, lo studio dimostra che la selezione dei pazienti tramite ctDNA permette di identificare una popolazione ad alto rischio di recidiva che beneficia dell’immunoterapia adiuvante, mentre i pazienti persistentemente ctDNA-negativi hanno una prognosi favorevole e potrebbero evitare trattamenti inutili.
Ultima nota:
@FDA ha approvato Atezolizumab nel tumore della vescica muscolo infiltrante post cistectomia con ctDNA con malattia muscolare residua positiva
Quasi la metà dei pazienti con carcinoma vescicale muscolo-infiltrante non può ricevere cisplatino — per età avanzata, insufficienza renale o comorbidità. Fino ad oggi, per questi pazienti l'unica opzione era la cistectomia radicale diretta, con una sopravvivenza libera da eventi mediana di soli 15,7 mesi.
Lo studio KEYNOTE-905 cambia radicalmente questo scenario.
Enfortumab vedotin (EV) è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) diretto contro la nectina-4, una proteina di adesione sovraespresso nel carcinoma uroteliale. Attraverso l'internalizzazione del complesso farmaco-recettore e il rilascio intracellulare del payload citotossico MMAE, EV induce blocco della mitosi e apoptosi selettiva delle cellule tumorali — con un effetto bystander sulle cellule vicine. Pembrolizumab, inibitore del checkpoint PD-1, riattiva i linfociti T soppressi dal microambiente tumorale, ripristinando la risposta immunitaria antitumorale.
I risultati del trial parlano chiaro: somministrati insieme in modo perioperatorio (3 cicli prima e fino a 6+14 cicli dopo la chirurgia), i due farmaci hanno più che raddoppiato la sopravvivenza libera da eventi a 2 anni (74,7% vs 39,4%), ridotto la mortalità del 50% (HR 0,50) e prodotto una risposta patologica completa nel 57% dei pazienti — contro l'8,6% della sola chirurgia. L'aggiunta della terapia neoadiuvante non ha compromesso la fattibilità della cistectomia, con tassi di accesso alla chirurgia sovrapponibili nei due bracci.
Due aspetti metodologici meritano attenzione critica. L'endpoint primario EFS è un composito eterogeneo che aggrega eventi clinicamente non equivalenti — dalla progressione pre-operatoria alla morte per qualsiasi causa — rendendo non immediata l'interpretazione di quale componente guidi il beneficio osservato. Inoltre, il 18,6% dei pazienti nel braccio di controllo ha ricevuto nivolumab adiuvante dopo l'emendamento del 2022, in modo non randomizzato e verosimilmente selezionato sulla base del rischio di recidiva: una contaminazione asimmetrica che potrebbe aver migliorato artificialmente l'outcome del braccio controllo.
Sulla base di questi risultati, la FDA ha approvato il 21 novembre 2025 neoadiuvante seguito da adiuvante enfortumab vedotin + pembrolizumab come nuova opzione terapeutica per gli adulti con MIBC non eleggibili a cisplatino. La revisione regolatoria in altre regioni è in corso. Una nuova era per una popolazione che, fino a ieri, non aveva alternative.
Un commento all'articolo Time To Inject Some Contrast into the Nephrotoxicity Debate a cura del Comitato Editoriale SIU.
Questo articolo ridefinisce criticamente il concetto di nefrotossicità da mezzo di contrasto iodato, collocandosi in linea con il progressivo cambiamento di paradigma promosso dalle più recenti linee guida nefrologiche e radiologiche.
Dal punto di vista nefrologico, uno degli aspetti più rilevanti è la distinzione, spesso trascurata nella pratica clinica, tra contrast-induced AKI (CI-AKI) e contrast-associated AKI. L’articolo sottolinea come gran parte dei dati storici attribuiti alla nefrotossicità del contrasto derivino da studi osservazionali non controllati, nei quali l’aumento della creatinina post-procedurale veniva automaticamente imputato al mezzo di contrasto, senza adeguato controllo dei fattori confondenti (instabilità emodinamica, sepsi, farmaci nefrotossici).
Questo punto è perfettamente coerente con il consensus statement congiunto ACR–NKF (2020), che ha ridefinito il rischio reale di CI-AKI come significativamente inferiore rispetto a quanto storicamente ritenuto, soprattutto con l’utilizzo di mezzi di contrasto a bassa o iso-osmolarità. In particolare, nei pazienti con funzione renale normale o con CKD lieve-moderata (eGFR ≥30 ml/min/1.73 m²), il rischio di un danno renale direttamente attribuibile al contrasto appare trascurabile.
L’articolo riconosce correttamente la plausibilità biologica di un danno renale da contrasto — vasocostrizione midollare, stress ossidativo, tossicità tubulare diretta — ma evidenzia come tali meccanismi, dimostrati in modelli sperimentali e con agenti ad alta osmolarità, non si traducano in un impatto clinico significativo nella pratica moderna.
Questa dissociazione tra evidenza biologica e rilevanza clinica è un punto chiave nella nefrologia contemporanea.
Viene citata nell’articolo l’assenza di beneficio dimostrato per interventi storicamente utilizzati — idratazione sistematica, N-acetilcisteina, bicarbonato — come evidenziato nei trial randomizzati PRESERVE, AMACING e POSEIDON, tuttavia bisogna evidenziare che in questi studi venivano presi in considerazione solo pazienti con eGFR > 30 ml/min
Le linee guida attuali suggeriscono infatti:
- assenza di profilassi routinaria nei pazienti a basso o moderato rischio
- idratazione mirata solo nei pazienti con eGFR <30 ml/min/1.73 m² o rischio elevato
- sospensione selettiva di farmaci nefrotossici
In questo contesto, l’articolo introduce in maniera molto pertinente il concetto di renalism, ovvero la tendenza ad evitare indiscrimitamente esami diagnostici con contrasto nei pazienti nefropatici, con conseguenze cliniche potenzialmente dannose.
Dal punto di vista nefrologico, questo rappresenta oggi uno dei principali problemi: il rischio non è tanto il contrasto in sé, quanto il mancato accesso a procedure diagnostico-terapeutiche appropriate.
Rimane tuttavia fondamentale mantenere una visione equilibrata. Anche alla luce delle linee guida più recenti (KDIGO e ACR-NKF), esiste ancora una popolazione in cui il rischio non è nullo, in particolare:
- pazienti con eGFR <30 ml/min/1.73 m²
- pazienti con AKI in atto
- condizioni di ipoperfusione o instabilità emodinamica
- pazienti diabetici
- esposizione concomitante a farmaci nefrotossici (es.: metformina, ACEi, sartanici, SGLT2i, aminoglicosidi ecc)
In questi casi, le raccomandazioni rimangono prudenti: evitare ipovolemia, ridurre la dose di contrasto e ottimizzare il contesto clinico e terapeutico.
In conclusione, l’articolo sostiene in maniera convincente una revisione del dogma della CI-AKI, promuovendo un approccio più razionale e personalizzato. Dal punto di vista nefrologico, il messaggio principale è chiaro: il mezzo di contrasto non deve più essere considerato un nemico sistematico, ma un fattore di rischio contestuale, da integrare in una valutazione clinica complessiva. Questa prospettiva, allineata alle evidenze più recenti, consente di migliorare l’appropriatezza clinica, ridurre ritardi diagnostici e, in ultima analisi, ottimizzare gli outcome dei pazienti.
Questo articolo sottolinea il cambio di paradigma che la nefrologia moderna sta vivendo riguardo alla tossicità dei mezzi di contrasto. Come giustamente sottolineato dagli autori, stiamo passando da un'era in cui il mezzo di contrasto iodato era evitato in modo ingiustificato anche a fronte di procedure diagnostiche salvavita per paura di un danno renale, ad una gestione basata sia sulla stratificazione del rischio reale che sulla personalizzazione, cioè valutazione rischio/beneficio dei singoli casi con insufficienza renale più grave o maggiori fattori di rischio.
Aggiungerei che bisogna tener conto anche di altre popolazioni a rischio tipo i pazienti oncologici sottoposti a terapie con farmaci nefrotossici (chemioterapie ed immunoterapie) e sottoposti a plurime indagini con mdc (come da protocolli). In queste popolazioni il rischio di sviluppare AKI può essere più elevato (presenza di numerose comorbidità: diabete, IRC, ipertensione ecc già presenti o insorte come complicanze da farmaci) e bisognerebbe sensibilizzare i curanti sull’importanza di non eseguire indagini con mdc ravvicinate tra loro o in concomitanza o a ridosso di cicli di chemioterapia.
Si ribadisce inoltre che, benchè il rischio di sviluppare AKI da mdc sia decisamente inferiore rispetto a quanto si credeva un tempo è importante concentrarsi sui pazienti realmente fragili (stadio G4-G5 di CKD o AKI pre-esistente) e risulta fondamentale la collaborazione tra radiologi, cardiologi, oncologi, urologi e nefrologi per non privare i pazienti di diagnosi essenziali evitando peggioramenti della funzione renale.
Un commento all'articolo Second Transurethral Resection of Bladder Tumor Can Be Safely Omitted in Selected Patients with T1 Non–muscle-invasive Bladder Cancer: Results from the Prospective HuNIRe Tria a cura del Comitato Editoriale SIU.
Le attuali linee guida della European Association of Urology (EAU) raccomandano l’esecuzione routinaria della second resection (ReTUR) in diverse situazioni cliniche: dopo una TURBT iniziale incompleta o in caso di dubbio sulla radicalità della resezione; in assenza di muscolo detrusore nel campione (ad eccezione dei tumori Ta LG/G1 e del CIS primitivo); e in tutti i tumori T1. Quando indicata, la ReTUR dovrebbe essere eseguita entro 2–6 settimane dalla resezione iniziale e includere il sito della neoplasia primaria.
In questo contesto, il trial prospettico multicentrico HuNIRe pubblicato su European Urology Oncology da Contieri et al. (Second Transurethral Resection of Bladder Tumor Can Be Safely Omitted in Selected Patients with T1 Non–muscle-invasive Bladder Cancer: Results from the Prospective HuNIRe Trial. Eur Urol Oncol. 2026 Feb 6:S2588-9311(26)00031-3.doi: 10.1016/j.euo.2026.01.010) mette in discussione uno dei dogmi più consolidati nella gestione del T1 NMIBC, proponendo una strategia semplice e guidata dalla risposta.
I criteri di esclusione sono stati: anamnesi positiva per precedenti instillazioni di BCG, carcinoma uroteliale dell’alta via pregresso o concomitante, varianti istologiche o invasione linfovascolare.
Sono stati inclusi 90 pazienti. Ventisei pazienti (29%) sono stati sottoposti a ReTUR sulla base della valutazione precoce prevista dal protocollo: di questi, 11 (12%) presentavano citologia urinaria positiva a 3–4 settimane, mentre 15 (17%) mostravano reperti cistoscopici sospetti a 4–6 settimane.
Solo 10 dei 26 pazienti (38%) sottoposti a ReTUR presentavano reperti istologici clinicamente rilevanti (Ta HG o T1). In sette pazienti (27%) non è stata riscontrata malattia residua e in nessun paziente è stata evidenziata malattia muscolo-invasiva, dato che rafforza indirettamente il ruolo cruciale della qualità della resezione iniziale.
A un follow-up mediano di circa 26 mesi, la sopravvivenza libera da recidiva a 2 anni è stata simile nei due gruppi (74% nel gruppo ReTUR e 69% nel gruppo senza ReTUR, p=0.7) così come la sopravvivenza libera da progressione a 2 anni (91% nel gruppo ReTUR e 93% nel gruppo senza ReTUR, p=0.6).
Il risultato è di forte impatto clinico: circa il 71% dei pazienti ha evitato la ReTUR senza un peggioramento degli outcome oncologici.
Il messaggio che emerge è che non è tanto la ReTUR in sé a garantire il controllo oncologico, quanto piuttosto una TURBT iniziale eseguita in maniera ottimale. In questo scenario, la ReTUR sistematica potrebbe rappresentare un overtreatment in una quota significativa di pazienti, con implicazioni in termini di morbidità (necessità di un secondo ricovero e dell’esposizione all’anestesia), costi e potenziale ritardo nell’inizio della terapia intravescicale.
Tuttavia, è fondamentale interpretare questi risultati con cautela. La strategia proposta non è applicabile indiscriminatamente a tutti i pazienti con T1 NMIBC, ma richiede una selezione rigorosa: urologi esperti, resezione macroscopicamente completa, presenza di detrusore, assenza di varianti istologiche o altri fattori ad alto rischio. Inoltre, il follow-up relativamente breve limita la possibilità di trarre conclusioni definitive sugli outcome a lungo termine.
È importante sottolineare che tutti i campioni di TURBT sono stati sottoposti a revisione centralizzata da parte di un uropatologo dedicato. Questo aspetto rappresenta un elemento cruciale da considerare prima di estendere questi risultati alla pratica clinica quotidiana, poiché garantisce un elevato livello di accuratezza diagnostica e potrebbe non essere facilmente replicabile in tutti i contesti.
In definitiva, HuNIRe non segna la fine della ReTUR, ma propone una strategia risk-adapted per evitare la ReTUR nei pazienti con T1 NMIBC dopo TURBT radicale con presenza di detrusore (high-quality TURBT) basata su una valutazione precoce mediante cistoscopia e citologia urinaria per ottimizzare la selezione e garantire la sicurezza oncologica.
Un commento all'articolo SPERM DNA FRAGMENTATION AND ITS INFLUENCE ON MAMMALIAN REPRODUCTION a cura del Comitato Editoriale SIU.
Una review appena pubblicata su Nature Reviews Urology (Dabiri M., Goss D.M., Ebrahimi Warkiani M., 2026) riporta al centro del dibattito clinico uno dei parametri più dibattuti dell'infertilità maschile: la frammentazione del DNA spermatico (Sperm DNA Fragmentation, SDF). Il lavoro offre una sintesi aggiornata e sistematica delle implicazioni biologiche, diagnostiche e terapeutiche di questo biomarcatore, confermandone il ruolo in un'epoca in cui l'analisi seminale convenzionale mostra i propri limiti.
La SDF è un fattore riconosciuto nell'infertilità maschile con dirette implicazioni per lo sviluppo embrionale, l'impianto e gli esiti della gravidanza.
Storicamente, l'analisi seminale standard non includeva la valutazione dell'integrità del DNA, determinando una lacuna diagnostica evidente.
Il messaggio è chiaro: limitarsi alla triade concentrazione–motilità–morfologia significa osservare solo la superficie di un problema che ha radici molecolari.
L'infertilità "idiopatica" del paziente normozoospermico è, in molti casi, tutt'altro che idiopatica.
I meccanismi del danno
Il danno al DNA può originarsi attraverso diverse vie patogenetiche, tra cui apoptosi aberrante, stress ossidativo ed esposizione a tossici ambientali, tutti meccanismi che compromettono il potenziale riproduttivo. A questi si aggiungono i fattori epigenetici: i perturbatori endocrini possono riprogrammare epigeneticamente alcune vie cellulari determinando sia riduzione della spermatogenesi che alterazioni metaboliche sistemiche.
Questa convergenza tra danno genomico spermatico e disregolazione sistemica rafforza il concetto che l'infertilità maschile non è un fenomeno isolato, ma spesso la spia di una condizione di salute generale compromessa — un principio già sancito dalle linee guida EAU e ampiamente condiviso dalla comunità urologica italiana.
Tra le metodologie disponibili per la misurazione della SDF figurano lo Sperm Chromatin Structure Assay (SCSA), il TUNEL, il Comet assay e la dispersione della cromatina spermatica (SCD), ognuna con specifici vantaggi e limitazioni.
Particolarmente rilevante per la pratica clinica futura è l'evoluzione tecnologica in atto: nuove piattaforme di imaging automatizzato che incorporano algoritmi di machine learning sono emerse, consentendo una valutazione high-throughput del singolo spermatozoo e riducendo la soggettività legata alla valutazione manuale. L'integrazione dell'intelligenza artificiale nel laboratorio andrologico non è più uno scenario prospettico, ma una realtà in rapida diffusione.
Cosa dicono le linee guida internazionali
Il test per la SDF trova indicazione consolidata nelle linee guida EAU nei pazienti con perdita ricorrente di gravidanza e infertilità inspiegata. Il Global Andrology Forum (GAF) ha recentemente pubblicato raccomandazioni cliniche sulla SDF, con 21 su 24 dichiarazioni approvate dalla commissione multidisciplinare internazionale, sottolineando il valore decisionale del test in presenza di varicocele clinico, perdita ricorrente di gravidanza e fallimento delle tecniche di riproduzione assistita.
(https://www.wjmh.org/pdf/10.5534/wjmh.250005)
Implicazioni per la gestione del paziente infertile
L'integrazione della SDF nel work-up diagnostico non modifica solo l'inquadramento eziologico, ma orienta concretamente le scelte terapeutiche:
Nel paziente con varicocele clinico, un DFI elevato può rafforzare l'indicazione all'intervento chirurgico, con possibile beneficio post-operatorio sui parametri di integrità cromatinica.
Nei cicli di PMA, un DFI ≥30% è associato a riduzione del tasso di gravidanza clinica e aumento del rischio di aborto precoce, tanto in IVF quanto in ICSI. La modulazione di fattori correggibili — stress ossidativo sistemico, obesità, abitudine al fumo, esposizione a interferenti endocrini — può tradursi in una riduzione misurabile del danno al DNA spermatico.
La review di Dabiri et al. su Nature Reviews Urology consolida un messaggio che la comunità andrologica porta avanti da anni: il laboratorio seminale del futuro non può prescindere dalla valutazione dell'integrità genomica dello spermatozoo. Progressi significativi si stanno registrando nel campo dei biomarcatori, dell'elastografia shear-wave, del bioprinting 3D, dell'intelligenza artificiale e della chirurgia robotica e microchirurgica, aprendo prospettive promettenti sia per la diagnosi che per il trattamento dell'infertilità da fattore maschile.
Riferimento bibliografico Dabiri M., Goss D.M., Ebrahimi Warkiani M. Sperm DNA fragmentation and its influence on mammalian reproduction. Nature Reviews Urology, 2026. DOI: 10.1038/s41585-025-01123-6
