BEST OF EAU26: Tumore Uroteliale

A cura di Nicola Pavan, Palermo

Se per il carcinoma prostatico EAU26 ha avuto come asse dominante la diagnosi precoce e la selezione del rischio, nel tumore uroteliale il congresso di Londra ha restituito un messaggio diverso ma altrettanto netto: la gestione sta diventando sempre più risk-adapted lungo tutto il continuum di malattia. Dalla de-intensificazione nel NMIBC a basso rischio, fino all’intensificazione perioperatoria nel muscolo-invasivo e alla ridefinizione della sequenza terapeutica nella malattia avanzata, il filo conduttore è stato uno solo: trattare meglio, ma soprattutto trattare in modo più selettivo. 

Un primo tema forte è stato il NMIBC a basso e intermedio rischio, dove il congresso ha mostrato con chiarezza che una parte del follow-up tradizionale rischia oggi di essere eccessiva. Nella lecture sulla de-intensificazione è stato ricordato che i Ta low-grade recidivano spesso ma hanno un rischio molto basso di progressione e una mortalità cancro-specifica trascurabile; al tempo stesso, la TURBT non è una procedura banale, soprattutto nel paziente anziano e fragile, e fino al 20% delle piccole lesioni viste in sorveglianza può essere in realtà benigno. In parallelo, il dibattito su marcatori urinari versus cistoscopia ha mostrato che una sorveglianza guidata da test urinari sta diventando credibile almeno in sottogruppi selezionati: il trial randomizzato DaBlaCa-15, premiato fra i migliori abstract oncologici del congresso, ha indicato che una strategia marker-guided nello high-grade NMIBC può ridurre drasticamente il numero di cistoscopie senza perdere sicurezza sugli endpoint clinicamente rilevanti. 

Detto questo, EAU26 non ha affatto consegnato il messaggio opposto, cioè che la cistoscopia sia ormai superata. Anzi, una parte importante della discussione è stata proprio sui limiti attuali dei biomarcatori, soprattutto nella malattia low-grade: sensibilità non uniforme, rischio di falsi positivi cumulativi, attivazione di ulteriori accertamenti e beneficio patient-centered non ancora dimostrato in modo robusto. La conclusione pratica che emerge dal congresso è quindi più prudente e, probabilmente, più utile: nel NMIBC di basso/intermedio rischio si può pensare a una sorveglianza meno aggressiva, ma non a una sostituzione indiscriminata della cistoscopia. La direzione è quella della de-intensificazione ragionata, non della semplificazione automatica. 

Nel BCG-unresponsive high-risk NMIBC, il congresso ha messo a fuoco un altro punto centrale: l’arsenale di strategie bladder-sparing si sta ampliando, ma la cistectomia radicale resta il benchmark oncologico. La sessione plenaria dedicata al post-BCG failure ha ribadito che, secondo le attuali linee guida EAU, i pazienti con tumori BCG-unresponsive dovrebbero essere avviati a cistectomia radicale come trattamento raccomandato con evidenza forte; le alternative conservative possono essere considerate in casi selezionati, ma restano sostenute da raccomandazioni più deboli. Molto interessante, in questo contesto, il richiamo allo studio CISTO, che ha confrontato dal punto di vista del paziente cistectomia e strategie conservative in NMIBC high-grade recidivato dopo BCG: a 12 mesi la funzione fisica era simile, ma vari endpoint secondari (salute globale, ansia, depressione e benessere economico) favorivano la cistectomia. È un dato importante perché ci fa riflettere sulla idea di organ-sparing dove spesso pensiamo che “preservare la vescica” coincida sempre con una migliore qualità di vita. 

Nel muscolo-invasivo (MIBC), il messaggio più forte di EAU26 è stato probabilmente l’avanzata delle strategie perioperatorie intensificate. Le presentazioni plenarie e i dibattiti del congresso hanno mostrato che l’aggiunta dell’immunoterapia alla chemioterapia neoadiuvante, o l’impiego di combinazioni con antibody-drug conjugates, sta spostando in alto i tassi di risposta patologica completa. Nella lecture di Alexandre Zlotta, il trial NIAGARA è stato richiamato come prova del beneficio dell’aggiunta di durvalumab alla cisplatino-gemcitabina neoadiuvante, con incremento del pCR nel setting cisplatino-eligibile. In aggiunta a questi risultati, i dati perioperatori con enfortumab vedotin + pembrolizumab del KEYNOTE-905/EV-303, condotto nei pazienti cisplatino-ineligibili o che rifiutavano il cisplatino, hanno riportato un pCR del 57.1% versus 8.6% nel braccio controllo, con anche un vantaggio di overall survival; nel KEYNOTE-B15, nei pazienti cisplatino-eligibili, il pCR è stato 55.8% versus 32.5% rispetto alla chemioterapia standard. In altre parole, EAU26 ha dato l’impressione concreta che il paradigma perioperatorio del MIBC stia entrando in una nuova fase. 

Tuttavia, ed è forse questo il punto più interessante del congresso, l’aumento dei complete responders non equivale ancora all’autorizzazione a omettere la chirurgia. La discussione sulla bladder preservation dopo terapia neoadiuvante è stata una delle più vive dell’intero meeting. Da un lato, sono stati presentati argomenti a favore di una preservazione d’organo “data-driven” nei pazienti con risposta clinica completa, integrando patologia, imaging, ctDNA e utDNA; dall’altro, è stato ribadito che oggi mancano ancora criteri standardizzati e sufficientemente validati per identificare con sicurezza chi può evitare la cistectomia. La posizione emersa a EAU26 è quindi di apertura scientifica, ma con notevole cautela clinica: la preservazione vescicale post-neoadiuvante è promettente, ma dovrebbe restare soprattutto in protocolli prospettici o in pazienti altamente selezionati in contesti multidisciplinari esperti. 

In questo scenario, i biomarcatori dinamici, in particolare il ctDNA, sono apparsi come uno dei campi più promettenti. A EAU26 è stato discusso come il burden di ctDNA pre-cistectomia possa stratificare in modo significativo il rischio di recidiva, suggerendo che pazienti con ctDNA elevato possano richiedere una intensificazione terapeutica prima della chirurgia, mentre quelli con ctDNA non rilevabile possano rappresentare un gruppo biologicamente più favorevole. Non siamo ancora a un impiego routinario pienamente standardizzato, ma il congresso ha confermato che il ctDNA sta passando da biomarcatore “interessante” a possibile strumento decisionale concreto nel MIBC response-adapted. 

Nella malattia avanzata/metastatica, il congresso ha invece sancito in modo molto netto il consolidamento di enfortumab vedotin + pembrolizumab come riferimento terapeutico di prima linea. Nella sessione “Beyond platinum”, Thomas Powles ha mostrato come il campo sia ormai uscito dall’era in cui il confronto principale era fra platino e immunoterapia singola: il dato di EV-302, con una median overall survival di 33.8 mesi versus 15.9 mesi con la chemioterapia al platino, ha reso EV+pembrolizumab il nuovo standard per la grande maggioranza dei pazienti con mUC non trattato. Il punto non è più se usare questa combinazione, ma come gestirne tossicità, durata e soprattutto che cosa fare dopo. 

Molto utile, in questo senso, anche la presentazione dei dati real-world dello studio UNITE, che ha aggiunto una lettura più concreta della pratica clinica. In 387 pazienti trattati con EV+pembrolizumab in prima linea, il tasso di risposta osservato è stato del 57.2%, con PFS mediana di 12.2 mesi e OS mediana di 22.8 mesi; il 13.4% ha però mostrato progressione precoce. Gli elementi associati a esiti peggiori sono risultati ECOG ≥2, emoglobina bassa, NLR elevato e istologia variante. Il valore di questi dati non è tanto mettere in discussione lo standard, quanto ricordare che anche nell’era EV+pembrolizumab esiste una popolazione biologicamente aggressiva che richiede migliori strumenti di stratificazione e, verosimilmente, nuove strategie di combinazione o sequenza. 

Infine, anche se meno centrale rispetto al carcinoma vescicale, EAU26 ha offerto alcuni segnali interessanti nel tumore uroteliale dell’alta via escretrice (UTUC). Il progetto IMPACT UTUC, presentato come consenso Delphi internazionale, nasce proprio dal riconoscimento che l’UTUC continua a soffrire di scarsità di evidenze di livello I e di forte eterogeneità gestionale. Durante il meeting, sono stati presentati dati preliminari su strategie adiuvanti innovative nei tumori HER2-expressing, inclusa la combinazione disitamab vedotin + tislelizumab dopo chirurgia radicale, con segnale favorevole di disease-free survival a 12 mesi rispetto alla chemioterapia a base di platino. Si tratta di risultati ancora precoci e da confermare, ma rappresentano bene una delle traiettorie emergenti del congresso: anche nell’uroteliale dell’alta via stanno entrando in gioco target biologici e combinazioni nuove, con l’ambizione di superare i limiti della tradizionale stratificazione anatomo-clinica. 

In sintesi, gli highlights di EAU26 sul tumore uroteliale si possono riassumere così: meno intensità dove il rischio di progressione è basso, più intensità e più biomarcatori dove il rischio biologico è alto, e una crescente centralità della personalizzazione terapeutica lungo tutte le fasi della malattia. Nel NMIBC, il congresso ha spinto verso una sorveglianza più selettiva; nel BCG-unresponsive ha ricordato che la cistectomia resta il riferimento; nel MIBC ha rafforzato il razionale delle strategie perioperatorie intensificate ma senza autorizzare scorciatoie sulla chirurgia; nella malattia avanzata ha sancito l’era EV+pembrolizumab e aperto la discussione sulla sequenza ottimale degli ADC.